Evolution: Biologie

Interessierte: Homeobox-Gene und Evolution

Inhalt

In diesem Artikel wird erklärt, was Homeobox-Gene sind. Sie haben regulative Funktion und stehen demnach am Anfang von Entwicklungsvorgängen in der individuellen Entwicklung (Ontogenese). Aufgrund dieser besonderen Funktion wurde vermutet, dass Homeobox-Gene einen Schlüssel für Makroevolution liefern könnten. Es werden einige Versuche geschildert, mit denen diese Vorstellung getestet wurde.

Die Homeobox

Homeobox-Gene

Homeobox-Gene: Schlüssel für Makroevolution?

Bewertung der Experimente

Die Homeobox

Eine Sonderstellung innerhalb der Genoms (=gesamtes Erbgut einer Art) aller eukaryotischer (=Lebewesen, deren Zellen einen Zellkern besitzen) Lebensformen nehmen Homeobox-Gene während der Embryonalentwicklung ein. Sie liefern Informationen für Proteine, welche die Transkription (=Übersetzung der DNS-Erbinformation in Proteine = Eiweiße) anderer Genkomplexe regulieren. Den Homeobox-Genen gemeinsam ist ein Bereich von 180 Basenpaaren, die Homeobox, die für einen Proteinabschnitt von 60 Aminosäuren codiert, die man Homeodomäne nennt. Dieser Proteinabschnitt bildet ein sogenanntes Helix-turn-Helix-Motiv („Spirale-Kurve-Spirale"), welches sich wie eine Wäscheklammer auf einen bestimmten DNS-Abschnitt nachgeschalteter Gene setzen kann. Diese „molekulare Wäscheklammer" schaltet nun durch Interaktion mit anderen Zellbestandteilen diejenigen Gene an oder aus, vor die es sich gesetzt hat. Eine Unterfamilie der Homeoboxgene sind die sog. Hox-Gene mit besonderen Sequenzeigenschaften innerhalb des Helix-turn-Helix-Motivs und mit besonderen Aufgaben für die Achsendeterminierung (=Festlegung,wie die einzelnen Regionen der Körperachse ausgeprägt werden).

Homeobox-Gene

Eine Besonderheit der Homeobox-Gene ist die erstaunliche Ähnlichkeit der Homeobox bei allen Tieren. Sie erreicht Werte von 60-80%. Eine noch größere Ähnlichkeit erreichen die von der Homeobox kodierten Proteinabschnitte. So zeigt zum Beispiel die bekannte Antennapedia-Homeodomäne von Drosophila zu der homologen Homeodomäne beim Menschen (Hox-2 Cluster) nur einen einzigen Aminosäurenunterschied.

Ein faszinierendes Kennzeichen dieser Genkomplexe ist die Regel, dass sie in linearen Clustern (=Gruppen) vorkommen und dass die den Bereich der Kopfregion bestimmenden Gene am 3‘-Ende des Komplexes und die Gene, welche die hinteren oder unteren Körperregionen bestimmen, am 5‘-Ende des Komplexes gelegen sind. Diese Entsprechung zwischen der Anordnung der Homeobox-Gene auf den Chromosomen und dem Maximum ihrer Ausprägung entlang der Körperachse ist bislang einzigartig. Diese Reihenfolge weist zudem bei vielen Tiergruppen eine hohe Ähnlichkeit auf. Während bei Drosophila nur ein einziger Komplex von Hox-Genen bekannt ist, besitzen Wirbeltiere vier ähnliche Komplexe auf vier Chromosomen. Diese Komplexe werden Hoxa, Hoxb, Hoxc und Hoxd genannt und tragen bis zum Teil 13 Hox-Gene (vgl. Abb. 196).

Die Hox-Gene besitzen als Regulatoren von Transkriptionsvorgängen eine besondere Schlüsselstellung. Sie stehen häufig am Anfang einer ganzen Regulationskaskade zahlreicher anderer Gene, die ihrerseits bei der embryonalen Musterbildung, der Ausbildung von Körperachsen und der charakteristischen Segmentmorphologie oder der Festlegung der Reihenfolge von Segmenten beteiligt sind (Ferrier 2004). Beispielsweise bestimmen in den gut untersuchten Gliederfüßern wie Insekten und Krebsen die Hox-Gene die Identiät eines Segmentes und damit, ob dieses Segment Antennen, Beine, Flügel, Geschlechtsorgane oder nichts von alledem trägt (Abb. 197). Wird z.B. das Hox-Gen proboscipedia (pb), zuständig für die Mundwerkzeuge, ausgeschaltet, so erhält das entsprechende Segment in Insekten eine falsche Identität und stattdessen werden Beine erzeugt. Diese vergleichsweise kleinen Veränderungen (Mutation eines einzigen Hox-Gens) haben somit dramatische Auswirkungen auf den Phänotyp der Insekten (Hughes & Kaufmann 2002). Interessanterweise werden auch in Wirbeltieren die Identitäten der einzelnen Körperabschnitte über die Hox-Gene festgelegt (Gruss & Kessel 1991).

Neben der segmentspezifischen Wirkung von Hox-Genen gibt es weitere Regulatoren in der Homeobox-Genfamilie, die Organ-, Gewebe- und zelltypspezifische Einflüsse haben, indem sie z.B. das Entwicklungsschicksal einer Zellinie (z.B. zur Knochen-, Muskel- oder Hautzelle) orts- und zeitabhängig bestimmen. Die Entstehung von Augen während der Embryonalentwicklung (welches insgesamt etwa 2000 bis 2500 Gene benötigt) wird z.B. von einem Homeobox-Gen mit pax-Domänen (pax6- oder eyeless genannt) entscheidend beeinflusst (Gehring & Ikeo 1999). Das eyeless-Gen codiert in Fruchtfliegen der Gattung Drosophila ein Homoebox-Protein für die Augenentwicklung: Wird eyeless ausgeschaltet, so entwickelt die Fliege keine Augen. Schaltet man das Gen aber künstlich an einer Stelle ein, wo es normalerweise nichts zu suchen hat, z.B. im Brustbereich der Fliege, so wächst dort ein Auge (Abb. 198). Die Faszination erhalten die pax-Gene dadurch, dass sie zwischen den Organismen austauschbar sind. Ersetzt man in der Fruchtfliege das eyeless durch das Mäuse-Gen pax6, so entwickelt sich ein ganz normales Auge, allerdings ein Fliegenauge, denn die pax-Gene kodieren natürlich nicht für die Augenentwicklung selbst, sondern sie regulieren diese.

Homeobox-Gene: Schlüssel für Makroevolution?

Das Ausmaß, mit dem Homeobox-Gene bzw. deren Mutation in die Steuerung komplexer Zusammenhänge eingreifen können, veranlasste früh nach ihrer Entdeckung Spekulationen über ihr evolutives Potential (Lewis 1978). Doch erst in den vergangenen Jahren konnten Experimente durchgeführt werden, die Licht auf die vermutete Evolution von Tieren durch Homeobox- und insbesondere Hox-Gene warfen. Die am besten untersuchte Gruppe sind, auch aufgrund experimenteller Möglichkeiten, die Gliederfüßer mit Insekten und Krebstieren (Levine 2002).

Krebstiere tragen praktisch an jedem Körpersegment Gliedmaßen, bei einigen Arten sind dies z.B. gleichaussehende Beinpaare, die sich über den ganzen Hinterleib erstrecken. Insekten hingegen haben immer nur drei Beinpaare, und der Hinterleib ist beinlos. Das Hox-Gen ultrabithorax (ubx) ist (zusammen mit anderen) für die Ausprägung des Hinterleibes in Gliederfüßern zuständig, dies gilt sowohl für Fruchtfliegen (Drosophila) als auch für Salinenkrebschen (Artemia). Im Gegensatz zu Fruchtfliegen haben Salinenkrebschen an jedem Hinterleibssegment Beine. In einem Experiment wurde nun das ubx-Gen beider Organismen so eingesetzt, dass es im Brustbereich einer Fliegenlarve abgelesen und übersetzt wird. Der Brustbereich der Fliegenlarven ähnelte nach dieser Manipulation dem Hinterleib, was nicht weiter überraschend ist; es gab jedoch eine interessante Abweichung: Das Fliegen-ubx verhinderte die Anlage von Beinanlagen in der Larve, das Krebs-ubx tat dies aber nicht. Dies wird evolutionstheoretisch so gedeutet, dass im Laufe der Evolution eine Änderung im ubx-Gen erfolgte, die dazu führte, dass der Urahn der Insekten nur noch drei statt vieler Beine besaß. Weitere Mutationsexperimente ähnlicher Art zeigten, dass die ersten zwei Drittel des ubx-Gens sowohl aus Fliegen, als auch aus Krebsen eine „beinhemmende" Wirkung zeigen. Das ubx-Gen aus Krebsen besitzt aber zusätzlich eine weitere Domäne im letzten Drittel, die seinerseits die beinunterdrückende Wirkung des ersten Proteinteiles hemmt und damit die Beinentwicklung am Hinterleib des Krebes ermöglicht (Ronshaugen 2002).

In weiteren Versuchsreihen wurde das ubx-Gen von Stummelfüßern (Onychophora) verwendet. Diese gelten als Vorfahren oder zumindest als Schwestergruppe der Gliederfüßer. Das Stummelfüßer-ubx enthält im mittleren Drittel die übliche Hox-Domäne, aber weder eine beinunterdrückende Domäne im ersten Drittel (wie in Drosophila), noch eine Domäne, die die Beinunterdrückung seinerseits hemmt (wie in Artemia, Galant & Carroll 2002).

Zusätzlich ist in Insekten die hemmende Domäne für die Beinunterdrückung nicht nur nicht vorhanden, sondern das letzte Drittel des Proteins enthält stattdessen eine neue Domäne (QA), die die Beinunterdrückungsdomäne in ihrer Wirkung noch verstärkt (Abb. 199, Pavlopoulos & Averof 2002).

Zusammengenommen sollen die Experimente zeigen, Evolution vorausgesetzt, dass Änderungen in der Beinzahl durch funktionale Änderungen im Hox-Protein Ubx verursacht wurden. Somit, so die Autoren einer der Studien, ergäbe sich eine Verbindung von mikroevolutiven Veränderungen im Genom mit makroevolutiven Veränderungen auf der Ebene des Organismus.

Bewertung der Experimente

Makroevolution umfasst die Entstehung neuartiger Strukturen. Das bloße An- oder Abschalten vorhandener Strukturen in verschiedenen Zusammenhängen hilft bei dieser Frage nicht entscheidend weiter. Homeoboxgene sind nur ein kleiner Teil des Bauplans einer komplexen Struktur. Ihre Aktivierung ruft einen bestimmten morphologischen Bauplan, ein genetisches Modul, ab (Cummins 2003). Die Entstehung der Module (seien es Antennen, Flügel, Mundwerkzeuge, Halteren, Beine, Geschlechtsorgane, etc.) bleibt bei den Betrachtungen über die Homeoboxgene unberührt (Alon 2003).

Die diverse Ausbildung der Hinterbeine in den verschiedenen Insektengruppen ist ein wesentliches Kennzeichen dieser Tiere. So haben viele Käfer drei Paar gleichartig gestaltete Beine, Grashüpfer aber enorm vergrößerte Hinterbeine. In einer neuen Studie von Mahfooz et al. (2004) konnte gezeigt werden, dass die beiden Hox-Gene ultrabithorax und abdominal-A (zusammengefasst UbdA) für die spezielle Ausdifferenzierung der Hinterbeine zuständig sind. In Insekten mit gleichartigen Beinpaaren wurde kein UbdA in Beinen beobachtet, in Insekten mit leicht vergrößerten Hinterbeinen (Gottesanbeterinnen, Schaben) wurde zwar die Expression von ubdA beobachtet, aber erst in späten Stadien. In Tieren mit stark unterschiedlichen Hinterbeinen (Grashüpfer, Grillen) konnte ubdA schon in frühen Stadien festgestellt werden. Es gibt also eine Koinzidenz zwischen der Diversifizierung der Hinterbeine und der örtlichen und zeitlichen Expression von ubdA: Je mehr und je früher ubdA in den Hinterbeinen vorkommt, um so größer ist deren Ausdifferenzierung. Diese Befunde zeigen also, dass Hox-Gene nicht nur Ein/Aus-Schalter für genetische Module sind, sondern auch „Zwischenstellungen" einnehmen können. Auch in dieser neuen Studie wird eine Verbindung zwischen der Insektenevolution und der Regulierung durch Homeobox-Gene gezogen (Mahfooz 2004).

Auch angesichts dieser faszinierenden Experimente bleibt die Frage offen, woher z.B. das gesamte genetische Modul „Grashüpfer-Hinterbein" gekommen ist. Es handelt sich ja nicht um eine bloße Streckung oder Verdickung des Hinterbeins, sondern um komplexe morphologische Anpassungen an die Sprungfähigkeit des Grashüpfers.

Literatur

Alon U (2003) Biological networks: The tinkerer as an engineer. Science 301, 1866-1867.

Cummins M, Pueyo JI, Greig SA & Couso JP (2003) Comparative analysis of leg and antenna development in wild-type and homeotic Drosophila melanogaster. Dev. Genes Evol. 213, 319-27.

Ferrier DEK (2004) Hox Genes: Did the Vertebrate Ancestor Have a Hox14? Curr. Biol. 14, R210–R211.

Galant R & Carroll SB (2002) Evolution of a transcriptional repression domain in an insect Hox protein. Nature 415, 910-913.

Gehring W & Ikeo K (1999): Pax 6 masterin eye morphogenesis and eye evolution. Trends Genet. 15, 371-377.

Gruss P & Kessel M (1991) Axial specification in higher vertebrates. Curr. Opin. Genet. Dev. 1, 204-10.

Halder H, Callaerts P & Gehring WJ (1995) Induction of ectopic eyes by targeted expression of the eyeless gene in Drosophila. Science 267, 1788-1792.

Hughes CL & Kaufman TC (2002) Hox genes and the evolution of the arthropod body plan. Evol. Dev. 4, 459–499.

Levine M (2002) How insects lose their limbs. Nature 415, 848-849.

Lewis EB (1978) A gene complex controlling segmentation in Drosophila. Nature 276, 565–570.

Mahfooz NS, Li H & Popadic A (2004) Differential expression patterns of the hox gene are associated with differential growth of insect hind legs. Proc Natl Acad Sci U S A. 101, 4877-4882.

Pavlopoulos A & Averof M (2002) Developmental Evolution: Hox Proteins Ring the Changes. Current Biology 12, R291–R293.

Ronshaugen M, McGinnis N & McGinnis W (2002) Hox protein mutation and macroevolution of the insect body plan. Nature 415, 914-917.

Autor: Niko Winkler, 16.02.2005

 
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